HEPATITIS AUTOINMUNE SERONEGATIVA. A PROPÓSITO DE UN
CASO
SERONEGATIVE
AUTOIMMUNE HEPATITIS. CASE REPORT
Juan Carlos Gómez Pastrana 
0000-0003-2594-9768,1 Álvaro Beleño 0009-0006-2910-7495,1 Mauricio Martínez 0009-0005-0819-52491
1 Departamento de Medicina
Interna. Hospital Universitario Fundación Sanatorio Güemes, Buenos Aires,
Argentina.
AUTOR PARA CORRESPONDENCIA
Juan
Carlos Gómez Pastrana. Correo electrónico: juanca9216@hotmail.com
Los autores manifiestan no poseer conflictos de
intereses.
Resumen
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad
inflamatoria y necrótica del hígado, crónica e infrecuente, caracterizada por
la presencia de autoanticuerpos. Su etiología es desconocida. Afecta a 1 de
cada 200.000 personas anualmente en los Estados Unidos y predomina en mujeres.
Su presentación varía desde formas asintomáticas hasta la cirrosis y la falla
hepática aguda. El diagnóstico se basa en la medición de autoanticuerpos, como
los autoanticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antimúsculo liso (ASMA, su
sigla en inglés) y anticuerpos antimicrosomales de hígado y riñón (anti-LKM-1).
El 10% de las HAI no presentan anticuerpos; se denominan HAI seronegativa y se
necesita biopsia hepática para el diagnóstico. Hoy no existe un algoritmo
establecido para el diagnóstico de esta variante. A continuación, se realizará
una revisión bibliográfica sobre el tema y la presentación del caso de una
mujer de 63 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, quien
presentó astenia, adinamia, acolia e ictericia mucocutánea generalizada. Se
realizaron análisis de laboratorio, con evidencia de hipertransaminemia y se
arribó al diagnóstico de enfermedad hepática crónica avanzada mediante biopsia.
Posteriormente se diagnosticó hepatitis autoinmune ante la negatividad de
anticuerpos, para finalmente realizar tratamiento con corticoides y
azatioprina, con lo que hubo resolución del cuadro.
Palabras clave. Hepatitis autoinmune, autoanticuerpos antinucleares (ANA),
azatioprina. DeCS.
Abstract
Autoimmune
hepatitis (AIH) is a rare, chronic, inflammatory, and necrotic liver disease
characterized by the presence of autoantibodies. Its etiology is unknown. It
affects 1 in 200,000 people annually in the United States, predominantly women.
Its presentation varies from asymptomatic forms to cirrhosis to acute liver
failure. Diagnosis is based on the measurement of autoantibodies, such as
autoantinuclear antibodies (ANA), anti-smooth muscle antibodies (ASMA), and
anti-liver and kidney microsomal antibodies (anti-LKM-1). 10% of AIHs do not
present antibodies; these are called seronegative AIHs, and require liver
biopsy for diagnosis. Today there is no established algorithm for the diagnosis
of this variant. A bibliographic review will be carried out on the topic
followed by the presentation of the case of a 63-year-old woman with a history
of arterial hypertension, who presented asthenia, adynamia, acholia, and
generalized mucocutaneous jaundice. Laboratory testing was performed, with
evidence of hypertransaminemia. A diagnosis of advanced chronic liver disease
was made through biopsy and, subsequently, a diagnosis of AIH was reached due
to negativity of antibodies. She was finally treated with corticosteroids and
azathioprine, which led to the resolution of the condition.
Key words. Autoimmune
hepatitis, autoantinuclear antibodies (ANA), azathioprine. MeSH.
DOI: https://doi.org/10.61222/9edjpa06
La hepatitis autoinmune se define como una enfermedad inflamatoria y
necrótica del hígado; es crónica, progresiva, infrecuente y de etiología
desconocida. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos como los
autoanticuerpos antinucleares (ANA), los anticuerpos antimúsculo liso (ASMA, su
sigla en inglés) y anti-LKM-1 e hipergammaglobulinemia, especialmente la
inmunoglobulina G, y la buena respuesta al tratamiento inmunosupresor. La hepatitis
autoinmune seronegativa es aquella que comparte las mismas características que
la HAI, pero sin presencia de autoanticuerpos, y el diagnóstico se efectúa
mediante biopsia hepática.
La incidencia y la prevalencia de la HAI varía entre continentes,
incluso entre países (1). En Suecia, el 76% de los casos ocurre en mujeres y en Estados
Unidos la proporción de presentación de mujeres:hombres es de 3,5:1. En 2021,
Nueva Zelanda informó una incidencia de 1,93 por cada 100.000 personas, con una
prevalencia mundial de 3 por cada 100.000 en la población adulta (2). HAI seronegativa representa entre un 7% y un 34%, con un promedio
del 10% de las HAI. En presentaciones agudas y graves de la HAI seronegativa,
su frecuencia no supera el 7% de los casos, mientras que en presentaciones
crónicas oscila entre el 1% y el 34% de los eventos publicados (3). El tratamiento en estos casos se basa en corticoterapia e
inmunomoduladores como la azatioprina (AZT). El objetivo de este manuscrito es
analizar la evolución de un caso de hepatitis autoinmune seronegativa,
brindando un enfoque clínico para establecer un diagnóstico y tratamiento
temprano bajo la mejor evidencia documentada, así como proponer un algoritmo
diagnóstico que nos ayude al abordaje de estas patologías.
Presentación del caso clínico
Una mujer de 63 años de edad, cesante, residente en la Ciudad Autónoma
de Buenos Aires (CABA), con antecedentes de hipertensión arterial no tratada y
una hermana con artritis reumatoide, buscó atención por un cuadro de un año de
evolución de astenia, adinamia, pérdida no ponderada de peso, coluria, edema de
miembros inferiores y posteriormente acolia e ictericia mucocutánea. Dentro de
su examen físico, se destacaba un tinte ictérico generalizado, hepatomegalia y
matidez sobre ambos flancos, sin onda ascítica positiva ni signos de
encefalopatía hepática.
Al momento de su admisión se realizó un examen de laboratorio, en el
que se evidenció hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina directa e
hipertransaminemia, lo cual indicó un patrón de daño hepatocelular. Asimismo,
se informó hiperferretinemia y saturación de transferrina de 100% (tabla 1).
|
TABLA 1.
RESULTADOS DE LABORATORIO DE ADMISIÓN A LA SALA GENERAL |
||
|
Valor
de laboratorio |
Resultado |
Rango de referencia |
|
Hcto |
35% |
35-45% |
|
Hb |
12 g/dl |
13-15 g/dl |
|
Leucocitos |
9,1 |
x1000 m3 |
|
Neutrófilos |
43% |
55-65% |
|
Linfocitos |
41% |
25-45% |
|
Eosinófilos |
5% |
0-4% |
|
Monocitos |
11% |
2-11% |
|
VCM |
89 Fl |
85-95 Fl |
|
MCH |
30 Fl |
27-33 Fl |
|
Bilirrubina total |
14 mg/dl |
0-1,4 mg/dl |
|
Bilirrubina directa |
12 mg/dl |
0-0,08 mg/dl |
|
Fosfatasa alcalina |
314 U/l |
35-128 U/l |
|
AST |
1554 U/l |
1-31 U/l |
|
ALT |
995 U/l |
1-43 U/l |
|
K |
3,7 mg/dl |
3,5-4,5 mg/dl |
|
Na |
133 mg/dl |
135-145 mg/dl |
|
Cl |
99 mg/dl |
95-105 mg/dl |
|
TP |
17 segundos |
|
|
KPTT |
47 segundos |
|
|
Ferritina |
3227 Ng/ml |
15-150 Ng/ml |
|
Saturación de
transferrina |
100% |
20-50% |
|
Fibrinógeno |
115 mg/dl |
150-450 mg/dl |
Dentro sus estudios radiológicos se realizó inicialmente una ecografía
de abdomen total, en la que se informó: hígado con forma respetada, algo
disminuido de tamaño, parénquima heterogéneo de aspecto micronodulillar, vía
biliar no dilatada, vesícula no distendida, paredes finas, alitiásica, bazo
conservado, escaso líquido libre en cuatro cuadrantes, con lo cual se planteó
que se trataba de una enfermedad hepática crónica avanzada. Posteriormente, se
complementó el estudio con la realización de colangiorresonancia, en la que no
se observó dilatación de las vías biliares intra y extrahepáticas ni imágenes
con falta de relleno endoluminal, con lo que se descartó patología tumoral de
la vía biliar.
Dados los hallazgos ecográficos, se realizó paracentesis diagnóstica,
con resultado de líquido ascítico: aspecto turbio posterior a centrífugo
ligeramente turbio, leucocitos, 4900, PMN 80% (3920 absolutos) / GR 4000
(conservados 60%) / Alb <0,2 / glucosa 27 / proteínas 0,74, GASA 1,4
compatible con peritonitis bacteriana espontánea, con rescate en bacteriológico
de E. coli y betalactamasa de espectro extendido (BLEE), por lo que
instituyó un tratamiento con meropenem por siete días.
Continuando con los estudios radiológicos, se complementó con la
realización de Doppler esplenoportal, que informó: arteria hepática de calibre
y flujo conservados; la vena porta mide 15 mm, está aumentada, permeable con
flujo hepatopetal y velocidades disminuidas de 16/13 cm/s. La vena esplénica
tiene 7,2 mm, está conservada, permeable con flujo hepatopetal. Las venas
suprahepáticas permeables miden <8 mm, por lo que se descartó trombosis
portal como etiología sobreagregada. En base a los hallazgos de hiperferretinemia
y saturación de transferrina de 100%, se solicitó resonancia magnética nuclear
(RMN) con protocolo para hemocromatosis, en la que no se observó cambios de
señal en secuencias in-fase y out-fase, y finalmente gen de la
hemocromatosis con resultado negativo, desestimando hemocromatosis como
diagnóstico diferencial.
Ante sospecha de etiología autoinmune se solicitaron anticuerpos con
ANA, LKM-1, ASMA, AMA, con resultado negativo, AntiSm, AntiRo, AntiLa, AntiRNP,
con resultados negativos; el análisis para C-Anca fue positivo; la
inmunoglobulina G fue de 1160 mg/dl (VN, 700 mg/dl-1520 mg/dl); la
inmunoglobulina A, de 236 mg/dl (VN 90 mg/dl-300 mg/dl) y, por último, se
descartaron las etiologías virales. Por otro lado, ante la etiología no
concluyente, se realizó una biopsia hepática, con reporte de parénquima hepático:
espacios porta con presencia de inflamación portal intensa de grado 4,
actividad lobulillar de grado 3 y fibrosis a nivel del espacio portal marcado
en estadio 4 (cirrosis), escasos plasmocitos, hierro escaso de grado I.
Finalmente, se realizó un diagnóstico de hepatopatía crónica avanzada
secundaria a hepatitis autoinmune seronegativa (escala GIHA: 13 puntos), y se
inició un tratamiento con metilprednisona 20 mg/día y azatioprina 100 mg/día.
En los controles posteriores se evidenció una mejoría del patrón hepatocelular
y persistencia de negatividad de anticuerpos (tabla 4). Por ello, se disminuyó
la dosis de prednisona a 5 mg/día y la de azatioprina a 50 mg/día. Actualmente
se encuentra en plan de trasplante hepático.
La paciente firmó el debido consentimiento informado.
Discusión
Dentro de las enfermedades hepáticas de presentación crónica, la
hepatitis autoinmune sigue siendo una enfermedad compleja de etiología
desconocida en la que se presenta una lesión hepática inmunomediada con una
diversidad de presentaciones clínicas. La HAI seronegativa suele presentarse de
forma inespecífica, como ocurrió en nuestro caso, en donde predominaron
inicialmente los síntomas constitucionales y posteriormente se asociaron a un
síndrome ictérico característico en esta entidad. Las presentaciones graves o
fatales se asociaron a síntomas como dolor abdominal, vómitos e ictericia.
Aunque esta presentación representa menos del 7% de los casos.
Para el diagnóstico de esta entidad se han utilizado los anticuerpos
atípicos, descritos previamente en este artículo, así como los niveles de
inmunoglobulina G. Si bien se documentaron cortes de pacientes con
autoinmunidad negativa e hipogammaglobulinemia (4),
en el caso anteriormente descrito no se evidenció hipogammaglobulinemia, lo que
lo relacionaba en principio con una histología no avanzada, como se ha
observado en los casos de HAI clásica, por lo que la biopsia hepática es
fundamental en estos casos. En la actualidad no existen características
morfológicas que sean específicas de HAI seronegativa, pero se tienen en cuenta
las características típicas encontradas en estos pacientes, como cirrosis (19%
a 83%), hepatitis periportal o periseptal de interfaz (75% a 83%), infiltrado
necroinflamatorio linfoplasmocítico e infiltración de células plasmáticas (17%
a 50%) (5), la infiltración de células plasmáticas suele ser tan extensa como
en los casos de HAI clásica. En los casos agudos, la mayoría de las biopsias
hepáticas han informado que hasta en un 97% de los mismos se observó necrosis
centrolobulillar e infiltración masiva de células plasmáticas. También en estos
pacientes se evidenció menos fibrosis, en contraste con nuestro caso, donde la
biopsia hepática informó espacios porta con presencia de inflamación portal
intensa de grado 4, actividad lobulillar de grado 3 y fibrosis a nivel del
espacio portal marcado en estadio 4 (cirrosis), escasos plasmocitos y hierro
escaso de grado I. Este último hallazgo es característico en los casos de
hepatopía crónica secundaria a HAI seronegativa.
En la mayoría de los estudios se utilizó el sistema de puntuación
integral revisado, en lugar del simplificado, del Grupo Internacional de
Hepatitis Autoinmune (HIGA), ya que no existe un sistema de puntuación diseñado
únicamente para HAI seronegativa. La puntualidad del diagnóstico de HAI
seronegativa es fundamental, dado que las puntuaciones bajas en los criterios
simplificados se han asociado con un mayor riesgo de descompensación a
hepatitis fulminante. El valor de HIGA para nuestro paciente fue de 13, lo que
indicó el alto riesgo de falla hepática aguda de la paciente y establecer el
inicio temprano del tratamiento inmunosupresor.
En cuanto al tratamiento con corticoides y azatioprina en pacientes
con HAI seronegativa, existe la paradoja de positividad de anticuerpos atípicos
durante el seguimiento, lo que sugiere la hipótesis de un proceso inhibidor de
células B mediado por inmunidad que respondió a esteroides. En una cohorte de
pacientes con HAI seronegativa a quienes se les realizó tratamiento con
azatioprina 50 mg y prednisona 30 mg en comparación con prednisona 40 mg al
día, no se logró encontrar una correlación entre la aparición tardía de ANA y
el régimen de tratamiento (4). Otro estudio
realizado en la Clínica Mayo examinó a 107 pacientes con HAI seronegativa (6). Se trató de correlacionar la aparición y desaparición de
anticuerpos atípicos a lo largo del tiempo. El estudio evaluó los resultados de
la expresión de autoanticuerpos con y sin regímenes convencionales de
corticosteroides. Se encontró que hasta el 76% de los pacientes con HAI
seronegativa diagnosticados por patología hepática y presencia de anticuerpos
perdieron autoanticuerpos de tipo ASMA y ANA durante 128 meses. En algunos
casos, pero no en otros, la pérdida de anticuerpos se asoció con mejoras en las
enzimas hepáticas, las pruebas de función hepática y los hallazgos
histopatológicos. También se observó que la positividad fluctuó con el tiempo
de tratamiento. Por lo tanto, también se debe tener precaución con las pruebas
iniciales de anticuerpos negativas, ya que la aparición de anticuerpos puede
retrasarse. Si se comparan estos datos, nuestra paciente recibió tratamiento
con azatioprina en dosis de 100 mg y meprednisona de 10 mg en forma diaria, en
un tiempo de seguimiento de seis meses y actualmente recibe 50 mg de
azatioprina, sin presentar seroconversión e internaciones por complicaciones
(falla hepática aguda, infecciones, ascitis), con lo que se podría concluir que
a mayor dosis de inmunosupresión que la documentada, más profundo el proceso
inhibidor de células B, lo cual aumenta su supervivencia (tabla 2). Las
complicaciones o descompensaciones en esta fase de la enfermedad son iguales
que en aquellos con hepatopatía crónica avanzada (peritonitis bacteriana
espontánea, hipertensión portal y hemorragia variceal, encefalopatía, falla
hepática aguda y síndrome hepatorrenal) por otro tipo de etiologías, y en este
grupo de población la peritonitis bacteriana espontánea es una de las más
frecuentes (7), como sucedió en el caso presentado.
|
TABLA 2.
INICIO Y SEGUIMIENTO DE LA RESPUESTA ANTE MPD 20 MG/DÍA/AZT 100 MG/DÍA
DURANTE EL PRIMER MES Y LUEGO 50 MG/DÍA, MEDIANTE HEPATOGRAMA Y ANTICUERPOS
DURANTE EL PERÍODO DE SEIS MESES |
||||||||
|
|
MESES DE SEGUIMIENTO |
|||||||
|
|
Inicio MPD/AZT |
1.e mes |
2° mes |
3.er mes |
4° mes |
5° mes |
6° mes |
VN |
|
PLAQUETAS X 1000 m3 |
110 |
68 |
100 |
86 |
102 |
99 |
119 |
150-450 |
|
BD (MG/DL) |
14 |
10 |
5,87 |
3,4 |
0,65 |
0,5 |
0,3 |
0-0,08 |
|
FAL U/L |
330 |
260 |
343 |
319 |
496 |
423 |
300 |
35-128 |
|
AST U/L |
1502 |
116 |
178 |
129 |
83 |
69 |
45 |
1-31 |
|
ALT U/L |
900 |
110 |
143 |
114 |
98 |
81 |
26 |
1-41 |
|
TP |
54% |
44% |
47% |
61% |
70% |
80% |
80% |
|
|
KPTT (SEGUNDOS) |
48 |
54 |
58 |
42 |
40 |
40 |
39 |
|
|
LC1 |
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
ANA |
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
ASMA |
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
LKM-1 |
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
PANCA |
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
Negativo |
|
|
MPD: meprednisona;
AZT: azatioprina; FAL: fosfatasa alcalina; BD: bilirrubina directa; AST:
aspartato transaminasa; ALT: alanino aminotransferasa; Tp: tiempo de
protrombina; KPTT: tiempo de protoplásmica; ANA: anticuerpos antinucleares;
ASMA: anticuerpos antimúsculo liso; LKM-1: anticuerpos antimicrosomales de
hígado y riñón; pANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; LC1:
anticuerpo anticitosólico hepático 1. |
||||||||
La HAI seronegativa representa entre el 2% y el 3% de las etiologías
de trasplante hepático. La supervivencia a cinco años de los pacientes y sus
injertos en HAI oscila entre el 73% y el 92%, y la supervivencia actual a 10
años después del trasplante fue >70%. Además, se ha demostrado que estos
pacientes tienen un mayor riesgo de hepatitis del injerto después del
trasplante (8). Wigg y colaboradores, en su experiencia de 12 años de valoración de
los pacientes con trasplante hepático secundario a HAI seronegativa, evaluaron
a 110 pacientes en dicho lapso. Se produjeron 31 muertes, de las cuales el 67%
ocurrió en menos de dos meses, y la causa fue isquemia del injerto y disfunción
primaria del injerto. Ajustando los factores de riesgo de mortalidad temprana
previos al trasplante, se encontró que la supervivencia después del trasplante
por HAI seronegativa fue del 83%, 81%, 73% a los 2, 12 y 60 meses,
respectivamente. La causa más común de muerte prematura fue la sepsis o
disfunción multiorgánica. Los factores que contribuyeron al riesgo de muerte
prematura incluyeron un alto índice de masa corporal del donante, la edad del
receptor de más de 50 años y el origen étnico del receptor no caucásico (9). En nuestro caso, nuestra paciente aún espera que la reciba algún
centro de trasplante; sin embargo, no presenta los factores de riesgo
habituales del receptor. En base a esta revisión y el caso clínico documentado,
se propone un algoritmo de diagnóstico, manejo y seguimiento en los pacientes
con diagnóstico de HAI seronegativa (Fig. 1).
Figura 1. Algoritmo
de diagnóstico y terapéutica de la hepatitis autoinmune seronegativa. Las
hepatitis seronegativas son casos similares a la HAI, pero carecen de
autoinmunidad típica y ausencia de otras etiologías de hepatitis (viral, DILI,
alcohólica, metabólica, tumoral). Inicialmente se excluyen estas etiologías y
la positividad de anticuerpos típicos; luego se implementa la escala de HIGA
(puntaje HIGA >9), que indica el diagnóstico definitivo o probable de HAI.
Si falta un diagnóstico clínico por excluir o la puntación HIGA <9 se
deberán solicitar anticuerpos atípicos y ante ausencia de estos probablemente
se realice el diagnóstico de hepatitis autoinmune seronegativa. Finalmente, el
diagnóstico debe confirmarse luego de tres meses de tratamiento de prueba con
corticoides y azatioprina. * Hemocromatosis, enfermedad de Wilson, tumores de
la vía biliar. ANA, anticuerpos antinucleares; ASMA, anticuerpos antimúsculo
liso; anti-LKM-1, anticuerpos antimicrosomales de hígado y riñón; anti-ASGPR,
anticuerpo antirreceptor de asialoglicoproteína; anti-LC1, anticuerpo
anticitosol hepático; anti-LKM-3, antihígado, riñón microsomal 3; anti-SLA-LP,
antiantígeno hepático soluble/anticuerpo hígado-páncreas; anticuerpos anti-SMA,
antimúsculo liso; anti-UGT, anti-UDP-glucuronosiltransferasa; pANCA, anticuerpo
perinuclear anticitoplasma de neutrófilos.
Conclusión
La hepatitis autoinmune seronegativa continúa siendo
una enfermedad de poca prevalencia y de difícil diagnóstico. Se debe considerar
esta entidad en pacientes con hepatopatía crónica avanzada que presenten falla
hepática aguda y en quienes no se reconoce una causa de base. El tratamiento
inmunopresor oportuno en este tipo de pacientes es el pilar del tratamiento,
aunque se obtiene la remisión sólo en algunos pocos casos.
Referencias bibliográficas
1. Czaja AJ. Diagnosis and management of autoimmune
hepatitis: Current status and future directions. Gut Liver 2016;10:177-203
2. Mack CL, Adams D, Assis DN, et al. Diagnosis and management of
autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 practice guidance and
guidelines from the American association for the study of liver diseases. Hepatology
2020;72:671-722
3. Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis. Dig Dis
Sci 2012;57:610-24
4. Wang QX, Jiang WJ, Miao Q, et al. Clinical and histological
features of autoantibody‐negative
autoimmune hepatitis in Chinese patients: A single center experience. J Dig
Dis 2013;14:175-80
5. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med [Internet] 2006;354:54-66
6. Czaja AJ. Behavior and significance of autoantibodies in type 1
autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;30:394-401
7. Biggins SW, Angeli P, García-Tsao G, et al. Diagnosis, evaluation,
and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal
syndrome: 2021 practice guidance by the American association for the study of
liver diseases. Hepatology 2021;74:1014-48
8. Sherigar JM, Yavgeniy A, Guss D, et al. Seronegative autoimmune
hepatitis A clinically challenging difficult diagnosis. Case Rep Med
2017:1-3
9. Wigg AJ, Gunson BK, Mutimer DJ. Outcomes following liver
transplantation for seronegative acute liver failure: Experience during a
12-year period with more than 100 patients. Liver Transpl 2005;11:27-34