ENFERMEDAD GRANULOMATOSA DISEMINADA: UN DESAFÍO
DIAGNÓSTICO PARA EL CLÍNICO
DISSEMINATED GRANULOMATOUS
DISEASE: A DIAGNOSTIC CHALLENGE FOR THE CLINICIAN
Daiana García Sellanes 
0000-0003-2576-3963,1 Joaquín Laines Figueroa 0000-0001-8858-94782
1 Doctora en Medicina, internista, asistente de
Clínica Médica, Universidad de la República, Uruguay. Hospital Escuela del
Litoral “Don Luis Galán y Rocha”, Paysandú, Uruguay.
2 Doctor en Medicina, residente de Medicina Interna, Universidad de la
República, Uruguay. Hospital Escuela del Litoral “Don Luis Galán y Rocha”,
Paysandú.
AUTOR PARA CORRESPONDENCIA
Joaquín
Laines. Tel.: (+598) 98-66-2052. Correo electrónico: joaquinlaines@gmail.com
Los autores manifiestan no poseer conflictos de
intereses.
Resumen
La paracoccidioidomicosis es una micosis
sistémica exclusiva de Latinoamérica causada por hongos dimórficos del género Paracoccidioides.
Infrecuente en Uruguay, se vincula a la actividad forestal en el litoral norte
del país. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, con afectación
principal pulmonar, mucocutánea, ganglionar y/o visceral. Tiene tratamiento
específico y el pronóstico es favorable si se diagnostica y trata de forma
oportuna. Se expone el caso de un trabajador forestal con antecedente de
enfermedad granulomatosa diseminada a nivel pulmonar que vuelve a ser internado
en el contexto de un dolor crónico en el hemiabdomen derecho, lesiones
ulceradas gingivales y repercusión general. El abordaje se realizó de forma
multidisciplinaria, integrado por medicina interna, neumología, infectología,
odontología, cirugía maxilofacial y anatomía patológica.
Palabras clave. Paracoccidioidomicosis, enfermedad granulomatosa crónica, infección
diseminada por hongos, Uruguay.
Abstract
Paracoccidioidomycosis
is a systemic mycosis only found in Latin America, caused by dimorphic fungi of
the genus Paracoccidioides. Uncommon in Uruguay, it
is linked to forestry activity in the country’s northern coast. Clinical
manifestations are nonspecific, with primary involvement of the lungs, skin,
and mucous membrane, lymph nodes and/or visceral organs. It has a specific
treatment, and the prognosis is favorable if diagnosed and treated in a timely
manner. We present the case of a male forestry worker with a history of
disseminated granulomatous disease at the pulmonary level who was readmitted in
the context of chronic pain in the right hemiabdomen, ulcerated gingival
lesions, and general repercussions. The approach was carried out in a
multidisciplinary fashion, integrated by internal medicine, pulmonology,
infectology, dentistry, maxillofacial surgery, and pathological anatomy.
Key words. Paracoccidioidomycosis,
chronic granulomatous disease, invasive fungal infection, Uruguay.
DOI: https://doi.org/10.61222/ram.v13i1.1120
Introducción
La paracoccidioidomicosis es una micosis sistémica endémica exclusiva
de Latinoamérica, causada por hongos dimórficos del género Paracoccidioides.
Infrecuente en Uruguay, se vincula a la actividad forestal en el litoral del
país. Esta entidad también se conoce como enfermedad de Lutz-Splendore-Almeida
en honor a sus primeros descriptores (1-3).
Puede presentarse de forma sintomática o subclínica y tener un curso
agudo-subagudo o crónico, y este último es el más frecuente. Afecta
principalmente a personas inmunocompetentes, con predominio en el sexo
masculino, entre los 30 y los 60 años (1-3).
Se expone el caso de un trabajador forestal masculino con antecedente
de enfermedad granulomatosa diseminada pleuropulmonar que vuelve a ser
internado en el contexto de un dolor crónico en el hemiabdomen derecho,
lesiones ulceradas gingivales y repercusión general.
Caso clínico
Un hombre de 43 años procedente de Paysandú, Uruguay, realiza tareas
forestales en el litoral del país hace 20 años. Es un tabaquista intenso. Tuvo
una internación en 2012 por disnea y repercusión general. Se efectuó una
videotoracoscopia con biopsia pleuropulmonar, que reveló lesiones
granulomatosas no necrotizantes. No se arribó a una conclusión diagnóstica
etiológica y se abandonó el seguimiento.
Reingresó en 2024 por dolor en el flanco derecho de 3-4 meses de
evolución, gravativo, con moderada intensidad y adelgazamiento de 10 kilos, sin
fiebre, sintomatología respiratoria, alteraciones en tránsitos digestivos y
urinario, lesiones de piel ni compromiso osteoarticular.
En el examen físico está lúcido, adelgazado (68 kg), con hemodinamia
estable, apirético, normocoloreado. Presenta una lesión ulcerada gingival. No
tiene adenopatías superficiales. En los exámenes cardiovascular y
pleuropulmonar tuvo resultados normales. Presentaba dolor leve a la palpación
del flanco derecho, sin irritación peritoneal. No se palpan visceromegalias.
En los estudios paraclínicos presenta: hemograma: recuento de glóbulos
blancos con fórmula normal; hemoglobina: 13,5 g/dl, plaquetas: 296.000/mm3. Velocidad de eritrosedimentación (VES): 82 mm/h. Hepatograma: sin
alteraciones. Lactatodeshidrogenasa: 218 U/l. Proteinograma electroforético:
normal. Azoemia: 0,43 g/l, creatininemia: 1,14 mg/dl. Serología para VIH y
lúes: no reactivos.
La radiografía de tórax reveló un infiltrado intersticial nodular
bilateral. La tomografía computarizada toracoabdominal informó un patrón en
“vidrio deslustrado” pulmonar bilateral y difuso, múltiples nódulos y
micronódulos centrolobulillares y adenomegalias mediastinales. Glándulas
suprarrenales sustituidas por nódulos sólidos hipodensos. Se observó un
engrosamiento parietal del colon derecho y transverso (Fig. 1). La
videocolonoscopia informó de una lesión ulcerada en el colon transverso, la
cual se mandó a biopsiar.
Figura 1. Tomografía de tórax, corte axial. Patrón en
“vidrio deslustrado” pulmonar bilateral, con múltiples nódulos y micronódulos
centrolobulillares.
Dado el contexto del paciente y el compromiso pulmonar granulomatoso
no necrotizante, se avanzó en estudios sobre la base de este razonamiento y el
algoritmo de posibles etiologías.
Se solicitó panel inmunológico: anticuerpos antinucleares, anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos y perfil de anticuerpos contra antígenos
nucleares extraíbles, con resultados negativos. El suero de la enzima
convertidora de angiotensina se determinó en 50 U/l. La calcemia fue normal. El
cortisol aleatorizado se ubicó en un rango normal. Se efectuó una
fibrobroncoscopia con lavado bronquioalveolar: sin lesiones endoscópicas.
Estudio molecular de Mycobacterium tuberculosis, cultivo micológico y
galactomanano: negativos.
La biopsia de la lesión gingival permitió objetivar levaduras
multibrotantes compatibles con Paracoccidioides spp. (Fig. 2).
Descartadas otras causas y ante dichos hallazgos histológicos, se inició el
tratamiento con itraconazol en dosis de 300 mg por vía oral/día, y se continuó
con 200 mg diarios.
Figura 2. Microscopia óptica. Giemsa 100x. Se observan
levaduras extracelulares multibrotantes, que configuran la característica
imagen “en rueda de timón”. Foto: cortesía de la Dra. Elisa Cabeza.
En la evolución se confirmó el diagnóstico mediante cultivo
micológico, y se observó el desarrollo de colonias de Paracoccidioides
brasiliensis. Recibió itraconazol durante seis meses, con evolución clínica
y paraclínica favorable.
Discusión
Se expone el caso de un hombre inmunocompetente con una enfermedad
granulomatosa diseminada micótica. El diagnóstico etiológico definitivo en este
tipo de enfermedades suele ser un verdadero desafío dada la variabilidad e
inespecificidad de las manifestaciones clínicas. En nuestro caso, el alto
índice de sospecha fue la guía principal en la secuencia de estudios, sin caer
en un sesgo de confianza, y se descartaron los diagnósticos diferenciales
pertinentes.
P. brasiliensis es un hongo
ascomiceto, anamorfo, con dimorfismo térmico. El género Paracoccidioides incluye
el complejo P. brasiliensis (cinco especies) distribuido en zonas
endémicas concretas y P. lutzii, sólo identificado en Brasil (1-3).
Se desconoce el nicho ecológico, teniendo preferencia por suelos
húmedos y ácidos. La fase parasitaria es una levadura multinucleada, mientras
que la fase filamentosa es la forma infectante. Está íntimamente relacionada
con los antecedentes laborales, y se observa principalmente en trabajadores
rurales, agricultores y leñadores (4).
En Latinoamérica existirían unas 10 millones de personas infectadas,
de las cuales sólo el 2% presentará la enfermedad. Se han reportado casos fuera
de las áreas endémicas sólo en pacientes que han visitado estas últimas. Al no
ser una enfermedad de notificación obligatoria, se desconoce la prevalencia
real.
En Uruguay, el primer reporte de paracoccidioidomicosis data de 1933.
Actualmente, se reportan uno o dos casos por año en áreas del litoral del río
Uruguay y el río Negro, lo que se traduce en una íntima relación del agente con
la flora autóctona (5).
La vía de entrada es fundamentalmente respiratoria, y puede
diseminarse a través del sistema fagocítico mononuclear a la mucosa
bucofaríngea, los ganglios linfáticos, la piel o las vísceras (6).
La paracoccidioidomicosis puede observarse a cualquier edad, grupo
étnico y en ambos sexos, pero en coincidencia con el caso analizado, predomina
en hombres, con una proporción de 10:1, y entre los 30 y 60 años de edad.
Existiría un efecto protector hormonal estrogénico de las mujeres en edad
reproductiva (6).
Se describe una alta resistencia natural a la infección, y la
inmunidad celular tiene un papel fundamental, con inflamación alveolar y
formación de granulomas, aspecto anatomopatológico que motivó la sospecha en
este caso. En personas inmunocompetentes, la paracoccidioidomicosis suele
generar una infección subclínica y autolimitada, o puede permanecer en estado
de latencia como planteamos en este paciente (7).
El período de incubación es muy variado, desde pocas semanas hasta 60
años. La infección puede tener un curso agudo/subagudo (forma juvenil) o
crónico (adulto); este último es el de mayor frecuencia (hasta 90%). La forma
juvenil se observa en menores de 30 años, tiene igual distribución en ambos
sexos y así como en pacientes inmunocomprometidos, suele conllevar un
compromiso sistémico, de rápida evolución y mayor morbimortalidad. Suele
presentarse como un síndrome febril prolongado, con adelgazamiento marcado,
linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y lesiones de piel
polimórficas (2,7).
En la forma crónica, las manifestaciones son diversas e inespecíficas,
y predomina la afectación pulmonar (50-100%). Puede generar disnea, tos seca o
productiva, hemoptisis y síntomas de infección sistémica como fiebre, astenia y
adelgazamiento (7), que fue la forma de presentación en este
caso, en el primer contacto médico.
En segundo lugar, se afecta la mucosa bucofaríngea (50-80%). Se
describen hallazgos característicos como la “boca de tapir” (macroqueilia,
aumento de volumen y deformación de la zona centrofacial) y estomatitis
moriforme (lesiones ulceradas, múltiples, de contornos y bordes irregulares con
puntos hemorrágicos) (2,3,7).
En este caso, la lesión gingival fue fuertemente orientadora.
La afección ganglionar se describe con adenomegalias induradas y
dolorosas, superficiales o profundas. También puede haber afectación
osteoarticular, renal, pancreática, esofágica y del sistema nervioso central,
hallazgos no presentes en este caso.
Coincidiendo con la forma de presentación descrita, el compromiso
gastrointestinal está presente en 10-30% de los casos y se caracteriza por
síntomas inespecíficos como dolor abdominal, intolerancia digestiva alta,
constipación y diarrea. El compromiso genital y anorrectal es raro (2,3,7).
La severidad en la forma crónica puede clasificarse en leve, moderada
y grave según las manifestaciones clínicas y la magnitud del compromiso
sistémico (8). El caso analizado se califica como
moderado/severo, dado que presenta compromiso multiorgánico y marcado descenso
ponderal.
Los principales factores predisponentes son: inmunosupresión,
desnutrición, factores hormonales y residencia o viaje a áreas endémicas. No se
ha descrito la transmisión interhumana. En zonas endémicas, tiene mayor
relación con pacientes inmunocomprometidos y suele afectar a personas más
jóvenes, lo que conlleva mayor gravedad (2).
Los datos de laboratorio son inespecíficos, y puede observarse VES
elevada, leucocitosis con eosinofilia, anemia, hipoalbuminemia e
hipergammaglobulinemia (9).
La imagenología suele ser inespecífica y variada, y no obedece a un
patrón radiológico definido. Los hallazgos fueron los que habitualmente se
describen en la literatura.
En la radiografía de tórax se observa compromiso intersticio-alveolar
bilateral en el 65-70% de los casos, o micronodular, en el 25%. En menor
proporción, pueden verse imágenes cavitadas, enfisema, adenopatías hiliares o
fibrosis. Las formas crónicas suelen tener predilección por las zonas en
declive y posteriores del pulmón, y se describe fibrosis intersticial hasta en
el 50% de los casos. En la tomografía de tórax pueden verse alteraciones
similares, con compromiso intersticial difuso, lesiones mixtas nodulares que
pueden estar cavitadas y alveolares. El patrón en “vidrio esmerilado” es el
hallazgo tomográfico más frecuente y puede estar presente el signo de “halo
invertido”, compartido con otras micosis (10). Como en el
caso analizado, puede haber una disociación clínico-radiológica, con hallazgos
imagenológicos de jerarquía.
Puede verse compromiso ulcerativo de la mucosa digestiva,
principalmente en los sectores con mayor tejido linfoide, como el íleon
terminal, el apéndice y el hemicolon derecho, tal como se observó en este caso
(11).
El diagnóstico se concreta con estudio micológico de las lesiones
(estudio directo y cultivos), anatomía patológica de las muestras biológicas y
serologías (2).
En el examen micológico directo pueden observarse levaduras de 10-60
µm de diámetro, con doble contorno y gemación múltiple, que adoptan una
disposición característica en “rueda de timón” u “orejas de Mickey Mouse”. Los
cultivos se realizan en medio de agar Sabouraud o agar chocolate; de
crecimiento lento, las colonias suelen desarrollarse en 1-3 meses (2,3). En este caso, se objetivó el
desarrollo aproximadamente a los 60 días.
El estudio histopatológico de las lesiones mucocutáneas permite
evidenciar una mezcla de reacción inflamatoria aguda y crónica granulomatosa de
tipo tuberculoide, con agrupado de células plasmáticas gigantes de tipo
Langerhans, polimorfonucleares, linfocitos, histiocitos y zonas de fibrosis y
necrosis (2,3).
En Uruguay se realizan estudios serológicos como la doble difusión en
agar, técnica altamente sensible y específica (80 y 90%, respectivamente), no
aplicada en el caso actual. Existen otras técnicas con sensibilidades cercanas
al 100% que no están disponibles en nuestro medio, como fijación del
complemento, inmunodifusión y contrainmunoelectroforesis. Los análisis de
biología molecular suelen reservarse para estudios epidemiológicos.
En este paciente, la sospecha diagnóstica se confirmó mediante la
demostración de P. brasiliensis en biopsias gingival y de mucosa
colónica, con obtención de cultivos del agente.
Los diagnósticos diferenciales van a depender de la forma de
presentación. En cuanto al compromiso respiratorio, se deben descartar
tuberculosis y otras micosis profundas como histoplasmosis y
coccidioidomicosis. Teniendo como base la afectación granulomatosa crónica,
debemos descartar posibles etiologías no infecciosas como la sarcoidosis.
En cuanto a las complicaciones, puede haber insuficiencia suprarrenal
primaria hasta en el 3% de los pacientes, la cual se descartó en este usuario
con un cortisol aleatorizado normal. También se describen sobreinfecciones
bacterianas, micóticas, estenosis de la vía aérea por fibrosis cicatrizal y, de
no mediar tratamiento, compromiso fibrótico intersticial pulmonar (12).
El tratamiento debe individualizarse según, fundamentalmente, la
severidad de la enfermedad. La forma subclínica suele ser autolimitada y de
resolución espontánea. En los demás casos, la terapia antimicótica debe ser
prolongada, con un mínimo de 6-12 meses. El itraconazol es la primera opción en
las formas leve y moderada (100-200 mg diarios). La trimetoprima/sulfametoxazol
y otros azoles pueden considerarse como alternativas. La anfotericina B se
reserva para las formas graves (12).
El tratamiento debería mantenerse hasta obtener la estabilidad
clínico-radiológica y un estudio serológico negativo. Se han observado
recidivas luego de tratamientos óptimos prolongados (12).
En cuanto al seguimiento, puede apreciarse una mejoría de las lesiones
orales a partir de la semana de tratamiento y de las lesiones pulmonares en los
primeros seis meses (8). Actualmente el paciente mantiene
estabilidad ponderal y se encuentra asintomático y con franca mejoría desde el
punto de vista respiratorio, digestivo, suprarrenal y sin lesiones
bucofaríngeas.
En cuanto al pronóstico, en las formas subclínicas la enfermedad es
benigna, con una alta tasa de curación. En la enfermedad crónica con compromiso
pulmonar y afectación mucocutánea, el pronóstico es bueno si el tratamiento es
oportuno. En un gran número de casos el diagnóstico etiológico se confirma
luego de la diseminación hematógena, lo que puede ensombrecer el pronóstico (2,12).
Conclusiones
Las micosis profundas deben tenerse en cuenta en el contexto de una
enfermedad granulomatosa diseminada, y Paracoccidioides brasiliensis
debe ser un agente por considerar cuando existe el antecedente laboral en un
entorno epidemiológico favorable.
En Uruguay son infrecuentes los casos de paracoccidioidomicosis, por
lo que ante la sospecha clínica debemos avanzar en los estudios para confirmar
el diagnóstico etiológico e iniciar un tratamiento oportuno a fin de evitar
secuelas graves.
Dado que se describen las recaídas a pesar de un tratamiento óptimo
prolongado y respuesta terapéutica favorable, es de especial importancia el
seguimiento de este tipo de pacientes.
Agradecimientos
A los Dres. L. Araújo, D. Lamarca y G. Echenique, por su valiosa
participación en el abordaje del estudio, tratamiento y seguimiento de nuestro
paciente. A la Dra. L. Dotti, quien contribuyó con la obtención de las muestras
biópsicas que permitieron los estudios micológicos. A las Dras. E. Cabeza y L.
Dalcín, integrantes del Servicio de Parasitología y Micología del Instituto de
Higiene, por su colaboración en el análisis y descripción de los hallazgos
microbiológicos que confirmaron el diagnóstico etiológico.
Referencias bibliográficas
1. Hahn RC, Hagen F, Mendes RP, et al. Paracoccidioidomycosis: Current status and future
trends. Clin Microbiol Rev 2022;35:e0023321. doi: 10.1128/cmr.00233-21
2. Arenas Guzmán
R. Micología médica ilustrada (5a. ed.). McGraw-Hill Interamericana,
2014, pp. 221-30
3. Bonifaz
Trujillo A. Capítulo 21: Paracoccidioidomicosis. En: De León Fraga J, editor. Micología
médica básica, 5.ª ed.
México: McGraw-Hill Education, 2015
4. Bagagli E,
Theodoro RC, Bosco SM, McEwen JG. Paracoccidioides
brasiliensis: phylogenetic and ecological aspectos. Mycopathologia
2008;165:197-207
5. Martínez R. Epidemiology of Paracoccidioidomycosis. Rev Inst
Med Trop Sao Paulo 2015;57(Suppl 19):11-20
6. Giraldo R,
Restrepo A, Gutiérrez F, et al. Pathogenesis
of paracoccidioidomycosis: a model based on the study of 46 patients. Mycopathologia 1976;58:63-70
7. Shikanai-Yasuda
MA, Pôncio Mendes R, Lopes Colombo A, et al. II Consenso Brasileiro em
Paracoccidioidomicose 2017. Epidemiol Serv Saude, Brasilia 2018;27:
e0500001
8. Aparecida
Shikanai-Yasuda M, et al. Brazilian
guidelines for the clinical management of paracoccidioidomycosis. Rev Soc Bras Med Trop 2017;50:715-40
9. Sánchez-Saldaña
L, Cabanillas-Becerra J. Infecciones micóticas sistémicas o profundas:
coccidioidomicosis. Dermatol Perú 2010;20:198-206
10. Rosa M, Vargas
I, Candeas A, et al. Imaging
paracoccidioidomycosis: A pictorial review from head to toe. European
Journal of Radiology 2018;103:147-62
11. García MF, Obeid JA, Brosutti OD, et al. Intestinal perforation
due to paracoccidioidomycosis: An uncommon cause. a case report and review of
the literature. Acta
Gastroenterologica Latinoamericana 2021;51:450-6
12. Nucci M, Colombo
AL. Treatment of paracoccidioidomycosis. En: UpToDate, Kauffman CA
(ed.), UpToDate, Bogodorodskaya M. (Último acceso: 7 de octubre de
2024.). Disponible en: www.uptodate.com