FRACCIÓN DE EYECCIÓN VENTRICULAR Y CARDIOMEGALIA EN MUJERES HIPERTENSAS ASOCIADAS A VARIANTES GENÉTICAS DEL EJE ENDOTELINA

Resumen

Objetivo. Determinar frecuencias genotípicas y alélicas de los polimorfismos +138/ex1I/D A del gen de ET-1 (138 ex1 I/D) y el polimorfismo H323H(C/T) del gen del receptor A de ET-1(H323H
RAET-1) en mujeres pre y posmenopáusicas, con el objeto de establecer posibles asociaciones entre estas variantes genéticas con parámetros clínicos e investigar la función de estos polimorfismos en las manifestaciones de la hipertensión arterial esencial (HTAe).
Material y métodos.
Se reclutaron 200 mujeres no emparentadas en un estudio observacional y analítico realizado entre 1 de abril de 2009 y el 30 de marzo de 2010. Asistieron a los consultorios de clínica médica del Hospital Córdoba de la Ciudad de Córdoba y recibieron el diagnóstico de HTAe según los criterios
del Séptimo informe del Joint National Committee para el Manejo y la prevención de la presión arterial en adultos (JNC VII). Su edad promedio fue de 54,2 (34-79 años). Se les practicó un examen físico general, de acuerdo con normas éticas (Declaración de Helsinki - Armonización) y
firmaron un consentimiento de participación. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la institución. Se excluyó a las embarazadas, las mujeres con HTA de etiología secundaria y las menores de 21 años. Cada paciente fue evaluada cardiológicamente por técnicas no invasivas.
Se determinó la fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (VI) por el método de Teicholtz y se consideró normal cuando la FEVI ≥60%. Se les extrajo una alícuota de sangre para el análisis de los polimorfismos por reacción en cadena de la polimerasa/polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP, su sigla en inglés). Se clasificaron como premenopáusicas (<55 años de edad y concentración plasmática de estrógeno de 40-350 pg/ml) y posmenopáusicas (>55 años de edad y niveles de estrógeno <30 p/ml). Se excluyó a las mujeres con niveles de
estrógenos por fuera del rango.
Resultados. Los valores plasmáticos de triglicéridos elevados fueron más habituales en premenopáusicas calculados por la prueba de Irwin-Fisher (p = 0,009).
La distribución de genotipos y alelos para los dos polimorfismos estudiados fue similar entre las pre y las posmenopaúsicas. La media de FEVI en las pacientes afectadas con genotipo I/I del polimorfismo 138 ex1 I/D fue significativamente menor a la de las portadores de los genotipos
I/D+D/D, calculadas por la prueba t (34 ± 9,4 vs. 43 ± 3,8; p = 0,04). Se asoció mediante una tabla de contingencia y se calculó el riesgo relativo (RR); para el genotipo I/I, igual a 1,1 (intervalo
de confianza [IC] del 95%: 0,3-3,12). Se definió cardiomegalia con un índice cardiotorácico (ICT) >0,5 y para el mismo polimorfismo se calculó el RR, que resultó igual a 1,3 (IC del 95%: 0,96-1,4). El polimorfismo H323H RAET-1 no mostró diferencias estadísticas.
Conclusión. Las hipertensas portadoras del genotipo inserción de adeninas tendrían aproximadamente el doble de posibilidades de tener FE <50% e igualmente de desarrollar cardiomegalia. Si bien los RR son próximos a 1 y el tamaño muestral no es grande, podemos especular una participación de la variedad Inserción del polimorfismo 138 ex1 I/D en la exacerbación de la sintomatología causada por la HTA, independientemente de la edad y los estrógenos circulantes.
Palabras clave. Hipertensión arterial, fracción de eyección ventricular, cardiomegalia, endotelina, genética.

VENTRICULAR EJECTION FRACTION AND CARDIOMEGALY IN WOMEN WITH HIGH BLOOD PRESSURE ASSOCIATED WITH ENDOTHELIN AXIS GENE VARIANTS

Abstract

Objective. To determine allelic and genotypic frequencies of +138/ex1I/D A polymorphism in the ET-1 gene (138 ex1 I/D) and polymorphism H323H(C/T) in the gene of ET-1 receptor A (H323H RAET-1) in pre and postmenopausal women, with the aim of establishing possible associations between these gene variants and clinical parameters, and investigating the role of these polymorphisms in essential hypertension (EHT) manifestations.
Materials and methods. Two hundred non-related women were recruited in an observational, analytical study conducted as from April 1, 2009, through March 30, 2010. The participants attended the clinical offices at Hospital Córdoba, Córdoba City, and were diagnosed with EHT according to the criteria of the Seventh Report of the Joint National Committee on the Management and Prevention of High Blood Pressure in Adults (JNC VII). The women averaged 54.2 (34-79) years. They underwent a general physical examination according to ethical regulations (Declaration of Helsinki - Harmonization), and signed their written consent. The study was approved by the institutional Ethics Committee. Pregnant women, women with secondary HT and those under 21 years of age were excluded from the study. Each patient was subjected to non-invasive cardiac examination. Left ventricle (LV) ejection fraction (EF) was determined by Teicholtz method, and was considered normal when LVEF ≥60%. An aliquot blood sample was extracted for the analysis of polymorphisms by polymerase chain reaction/restriction fragment length polymorphisms (PCR-RFLP). Patients were classified into premenopausal (<55 years and serum estrogen levels between 40-350 pg/ml) and postmenopausal (>55 years and estrogen levels <30 p/ml). Women with estrogen levels outside the range were excluded.
Results. High plasma triglyceride levels were more frequent in premenopausal women as calculated by Fisher-Irwin test (p = 0,009). Distribution of genotypes and alleles for both polymorphisms was similar in pre and postmenopausal patients. Mean LVEF in patients affected by I/I genotype of 138 ex1 I/D polymorphism was significantly lower than that of women affected by I/D+D/D genotypes, as calculated by t test (34 ± 9.4 vs. 43 ± 3.8; p = 0.04). It was associated by a contingency table and relative risk (RR) was calculated; for I/I genotype, RR was 1.1 (95% confidence interval [CI]: 0.3-3.12). Cardiomegaly was determined by a cardiothoracic ratio (CTR) >0.5, and RR for the same polymorphism was 1.3 (95% CI: 0.96-1.4). H323H RAET-1 polymorphism did not show statistical differences. Conclusion. Women with high blood pressure and adenine insertion genotype would have approximately double odds of developing EF <50% and cardiomegaly. Although RRs are close to 1 and the sample size is not large, an effect of the Insertion variant of 138 ex1 I/D polymorphism may be speculated in the worsening of the symptoms caused by HT, whatever the age and the circulating estrogens.

Key words. Hypertension, ventricular ejection fraction, cardiomegaly, endothelin, genetics.