MUCORMICOSIS PULMONAR Y COVID-19: PRIMER REPORTE DE
CASO EN COLOMBIA Y REVISIÓN DE LA LITERATURA
PULMONARY MUCORMICOSIS AND
COVID-19: FIRST CASE REPORT IN COLOMBIA AND LITERATURE REVIEW
Ligia
María Zárate 0000-0002-8347-7810,1,2
Norton Pérez Gutiérrez
0000-0002-6666-0795,1,3,4
Miguel Ángel Mejía Sarmiento
0009-0006-2448-0549,1,3
Yuri Gutiérrez
0009-0006-0851-3355,5
José Arias-Correal
0000-0002-3314-4022,8
Nicolás Santoyo
0000-0002-9930-413X6,7;
Grupo de investigación en Medicina Interna, Fundación Cardioinfantil-LaCardio,
Bogotá, Colombia
1 Médica. Clínica
Primavera, Villavicencio, Meta, Colombia.
2 Médico.
Jefe del Departamento de Patología, Clínica Primavera, Villavicencio, Meta,
Colombia.
3 Médico.
Departamento de Unidad de Cuidados Intensivos, Clínica Primavera,
Villavicencio, Meta, Colombia.
4 Médica.
Grupo de investigación de Villavicencio, GRIVI.
5 Médico.
Radiólogo, Departamento de Radiología, Clínica Primavera.
6 Médico.
Residente de Medicina interna, Universidad El Rosario/Fundación Cardioinfantil,
Bogotá, Colombia.
7 Médico.
Magíster en Epidemiología, Universidad CES, Universidad Rosario, Bogotá,
Colombia.
8 Médico. Medicina Interna, Universidad de La Sabana, Chía,
Cundinamarca, Colombia.
AUTOR
PARA CORRESPONDENCIA
Nicolás Santoyo. Tel: (+5731) 6461-9325. Correo
electrónico: santoyosarmienton@gmail.com
Los autores manifiestan no poseer conflictos de
intereses.
Resumen
La infección por mucormicosis y covid-19 generó
una alerta epidemiológica a nivel mundial dada su agresividad y alta
mortalidad, que afecta principalmente a los pacientes con diabetes mellitus y
aquellos que están severamente comprometidos. Se presenta el caso de un
paciente de 63 años con antecedentes de diabetes mellitus, infección por
covid-19 y antecedentes de inmunización, a quien, luego de su fallecimiento, se
realizó biopsia pulmonar bajo guía tomográfica, tinciones de hematoxilina
eosina, tinción de ácidos periódicos de Schiff (tinción de PAS) y plata
metanamina (Grocott/Gomori). En el estudio histológico se documenta el tejido
pulmonar con necrosis, membranas hialinas y presencia de hifas irregulares, de
tamaño y forma variable, con dilatación bulbosa focal, ramificación irregular
no dicotómica en ángulos rectos, ocasionales, algunas plegadas o comprimidas.
Los hongos son evidentes también en coloraciones para PAS y plata metanamaina
(Grocott/Gomori). Hay marcada angioinvasión y adicionalmente se observan focos
de infiltrado inflamatorio agudo. Los hallazgos corresponden a mucormicosis
pulmonar asociada a daño alveolar difuso en relación con infección grave por
SARS-CoV-2 en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 no controlada.
Palabras clave. Mucormicosis pulmonar, mucormicosis, SARS-CoV-2, covid-19, Colombia.
Abstract
Infection
by mucormycosis and covid-19 generated an epidemiological alert worldwide due
to its aggressiveness and high mortality, which mainly affects patients with
diabetes mellitus and those who are severely compromised. We present the case
of a 63-year-old patient with a history of diabetes mellitus and covid-19
infection with a history of immunization, which after his death underwent a
lung biopsy under tomographic guidance, hematoxylin eosin staining, periodic
acid-Schiff staining (PAS staining) and silver methanamine (Grocott/Gomori).
The histological study documented lung tissue with necrosis, hyaline membranes
and the presence of irregular hyphae, of variable size and shape, with focal
bulbous dilation, irregular non-dichotomous branching at right angles,
occasional, some folded or compressed. Fungi are also evident in stains for PAS
and methanamaine silver (Grocott/Gomo), there is marked angioinvasion, and
additional foci of acute inflammatory infiltrate are observed. The findings
correspond to pulmonary mucormycosis associated with diffuse alveolar damage in
relation to severe SARS-CoV-2 infection in a patient with uncontrolled type II
diabetes mellitus.
Key words. Pulmonary
mucormycosis, mucormycosis, SARS-CoV2, covid-19, Colombia.
Introducción
La
infección por SARS-CoV2 se convirtió desde finales de 2019 en una amenaza
mundial; dentro de su espectro se encuentran desde enfermedades leves hasta
severas que ocasionan un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
Asimismo, incluye manifestaciones extrapulmonares ampliamente descritas (1). Además, se han reportado coinfecciones bacterianas por Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter
baumanii; también otras infecciones virales como influenza, rinovirus,
parainfluenza y metaneumovirus; u hongos como Apergillus spp. (2,3) y mucormicosis; esta última ha generado
una alarma epidemiológica a nivel mundial dada su agresividad y alta mortalidad
que afecta principalmente a pacientes con diabetes mellitus y a aquellos
severamente comprometidos (4).
Presentamos
un caso de mucormicosis asociado a covid-19, diagnosticado post-mortem mediante
biopsia pulmonar que fue atendido en la ciudad de Villavicencio, Meta,
Colombia; y con ello realizamos una breve revisión de la literatura.
Presentación del caso
Un
hombre de 63 años de edad, ganadero, procedente del área rural, manifestó que
su cuadro clínico se inició con malestar general, astenia, adinamia, dolor
articular generalizado y tos seca. Se le diagnosticó SARS-CoV-2 por prueba
molecular. A los ocho días de los síntomas, consultó a un hospital local y le
dieron egreso. El paciente se trasladó por sus propios medios a Villavicencio,
donde un médico particular le indicó dexametasona, vitamina D, colchicina y
nebulizaciones. Sin embargo, por evolución tórpida y aumento de la dificultad
respiratoria, ingresó a la institución al día 13 desde el comienzo de los
síntomas. En el hospital se documentaron antecedentes de diabetes mellitus tipo
2, resección de masa entre recto y próstata, exposición a biomasa tipo humo de
leña y única inmunización para SARS-CoV-2 el 1 de junio de 2021 (SINOVAC).
En
el departamento de urgencias se lo observó con mala apariencia general,
palidez, somnolencia, y llama la atención su taquicardia, taquipnea, tirajes,
disociación toraco-abdominal y aleteo nasal, saturación en 75% con FiO2 al 80%
e hiperglucemia documentada en 452 mg/dl. El puntaje de Glasgow es de 11/15
(RO: 3 RV: 2 RM: 6); en la auscultación se encuentra con estertores en ambos
campos pulmonares. Por lo anterior, se le indica protección de la vía aérea con
intubación orotraqueal, con la cual recuperó la saturación de oxígeno al 98%,
con FiO2 al 100%. Es trasladado a la unidad de cuidados intensivos bajo
sedoanalgesia, y en tratamiento con insulinas, protección gástrica, heparinas
de bajo peso molecular y dexametasona 6 mg/día. Dado su deterioro progresivo se
inició soporte inotrópico y vasopresor y piperacilina/tazobactam.
Adicionalmente, registró sangrado digestivo alto, aparentemente no activo.
Posteriormente presentó disfunción de órganos múltiples y falleció el día 14 de
su enfermedad.
La
lectura de placa de radiografía de tórax portátil arrojó consolidaciones
multifocales confluentes bilaterales que se extienden desde la base al vértice
pulmonar, de posible etiología infecciosa. Se descarta neumonía intersticial de
origen viral. No se observa neumotórax ni enfisema; el catéter subclavio
derecho se observa en terminación de vena cava superior.
En
su estudio postmórtem, fue llevado a biopsia dirigida por escanografía. El
radiólogo tomó muestras del pulmón derecho. Se fijaron en formol buferado por
48 h, después fueron procesadas de manera rutinaria y coloreadas con tinciones
de hematoxilina eosina, tinción de ácido periódico de Schiff (tinción de PAS) y
plata metanamina (Grocott/Gomori). El espécimen es pequeño y no se toman
muestras de otros órganos.
En
el estudio histológico se documentó tejido pulmonar con necrosis, membranas
hialinas y presencia de hifas irregulares, de tamaño y forma variable, con
dilatación bulbosa focal, ramificación irregular no dicotómica en ángulos
rectos, ocasionales, algunas plegadas o comprimidas (Figs. 1 y 2). Los hongos
son evidentes también en coloraciones de PAS y plata metanamaina
(Grocott/Gomori) (Figs. 3 y 4); hay marcada angioinvasión y adicionalmente se
observan focos de infiltrado inflamatorio agudo.
Figura 1. Coloración de hematoxilina eosina. A. Pulmón.
B. Pulmón infiltrado inflamatorio agudo. C. Membranas hialinas.
Figura 2. Coloración de hematoxilina eosina, formas de
hongos.
Figura 3. Angioinvasión, coloración de Gomory.
Figura 4. Coloración de Gomory: hifas de paredes
delgadas y formas variables.
Los
hallazgos corresponden a mucormicosis pulmonar asociada a daño alveolar difuso
en relación con infección grave por SARS-CoV-2 en un paciente con diabetes
mellitus tipo 2 no controlada.
Revisión de la literatura
La
mucormicosis ha surgido como una de las múltiples complicaciones agregadas a la
covid-19. En marzo de 2021 se habían reportado 41 casos de mucormicosis
asociada a covid-19 en todo el mundo y el 70% eran de la India; desde entonces
la cantidad de informes ha ido en aumento. La mucormicosis asociada en los
pacientes con covid-19 se ha observado con mayor frecuencia en quienes tienen
el antecedente de diabetes mellitus y en el 95% de los individuos con covid-19
grave o crítica (5,6). Un alto número de
pacientes con covid-19 han tenido esta infección durante su hospitalización o
en la convalecencia (6). Durante el último año ha aumentado
exponencialmente el número de casos de mucormicosis en muchos países del mundo
(7), lo cual ha suscitado una alarma mundial al respecto. En
nuestro país, el INS generó una alerta epidemiológica al respecto en junio de
2021.
La
mucormicosis fue descrita inicialmente en 1855 por Paltauf, ya que este fue el
primer caso humano auténtico de esta condición (8). En 1876,
la mucormicosis pulmonar fue descrita por Furbringer en Alemania en un paciente
con cáncer que presentaba un infarto hemorrágico en el pulmón derecho que
consistía en hifas fúngicas y esporas (Furbringer, 1876) (5,6). Una importante serie de mucormicosis pulmonar fue publicada
por Baker en 1956 (9).
Hoy
en la mucormicosis se describen infecciones causadas por hongos del orden
Mucorales (10). Los patógenos fueron observados en una
revisión sistemática publicada por Jeong y colaboradores, y los que se
identificaron con mayor frecuencia en la mucormicosis rino-oral-cerebral son Rhizopus
spp. Cunnunghamella spp. fue más común en infecciones pulmonares o
diseminadas, mientras que Apophymuces spp., Lichthemia spp. o Saksenaea
complex fueron más comunes en la mucormicosis cutánea (11,12). Sin embargo, la primera secuenciación genómica fue de la
cepa de Rhizopus oryzae, que se aisló en un paciente diabético con
mucormicosis cerebral mortal (13). Esta identificación
genética ha permitido identificar la virulencia de las diferentes especies, el
desarrollo y la diana de los diferentes antimicóticos útiles en el tratamiento,
así como la explicación en cuanto a la diferencia en el crecimiento rápido de
las especies en los pacientes, a pesar de una respuesta inmune adecuada (14).
La
infección por mucormicosis se ha asociado con frecuencia a neoplasias malignas
principalmente hematológicas y trasplante de órganos sólidos. Adicionalmente,
la diabetes mellitus mal controlada, en especial el estado de cetoacidosis, es
una de las comorbilidades que genera más susceptibilidad a la infección, según
los reportes a nivel mundial (4,15-18). Entre otros factores de riesgo menos comunes se encuentra
el trauma mayor para la manifestación cutánea a través de inoculación directa
de esporangioesporas, y, adicionalmente, asociada a dispositivos médicos como
apósitos contaminados, agujas o dispositivos de acceso intravenoso, como lo
demostrado en el trabajo de Blandine Rammaert y colaboradores (19).
Sin embargo, cabe destacar que la principal forma de infección está dada por
inhalación de esporas a partir de fuentes ambientales (20).
Las
esporas de las esporangioesporas son lo suficientemente pequeñas para alcanzar
el espacio alveolar, y aquellas que llegan a medir más de 10 micrómetros pueden
quedarse en los cornetes nasales, y presentar sinusitis clásica (21,22). Sin embargo, es claro que cuanto mayor la inhalación de
esporas, más aumenta el riesgo de mucormicosis diseminada o pulmonar, incluso
en personas inmunocompetentes (24). A pesar de las múltiples
investigaciones, el mecanismo de anclaje de esporangioesporas no es claro; no
obstante, estas pueden adherirse a la matriz celular por medio de la laminina y
el colágeno tipo IV (23).
Como
se ha mencionado, la diabetes mellitus es un factor de riesgo para covid-19
grave y se asocia con una mayor mortalidad por esta enfermedad por múltiples
mecanismos (14,25,26),
adicionalmente, es un factor de riesgo para infección por mucormicosis (15,27). En primera instancia, la diabetes
afecta la inmunidad innata al perjudicar la función fagocítica; la respuesta
ineficaz de las células dendríticas retrasa la activación oportuna de las
respuestas inmunes adaptativas. Adicionalmente se ha descrito diabetes
diagnosticada de novo en pacientes que han sufrido recientemente
covid-19, probablemente por dos mecanismos: por una parte, la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2) se encuentra en los pulmones y el
páncreas sirve como receptor de entrada para la covid-19. La proteína ACE2
permite la entrada de SARS-CoV-2 en las células de los islotes pancreáticos y
puede dañar las células β. Por otro lado, la covid-19 grave aumenta la
resistencia a la insulina a través de una mayor secreción de hormonas del estrés
(cortisol y otras) y citoquinas (6). Es así como la diabetes
mellitus mal controlada es el factor de riesgo más común para la mucormicosis,
tanto para pacientes con covid-19 como sin covid-19 Los pacientes con
cetoacidosis diabética son aún más propensos a la mucormicosis (6).
Una
de las explicaciones para los pacientes con diabetes mellitus y en especial con
cetoacidosis diabética es la alta expresión de betahidroxibutarato, glucosa y
hierro, y esto aumenta la expresión de la proteína 79 reguladora del receptor
de la glucosa (GRP78). La expresión de esta proteína facilita el anclaje de
mucormicosis a las células endoteliales, lo que facilita la invasión vascular a
través de su proteína de capa de esporas (CotH); la proteína CotH3 es más
significativa en este grupo de pacientes (28-30).
Esta unión (CotH-GPT78) genera una endocitosis del hongo y provoca la muerte
celular endotelial (28,31).
Por
otra parte, los hongos poseen sideróforos como la ferrirrizoferrina, quelantes
del hierro, y estos permiten la supervivencia del hongo en un humano; por ello
la acidosis (pH <7,4) en los pacientes con cetoacidosis diabética causa
menor capacidad de la transferrina para unirse al hierro, lo que causa un mayor
crecimiento de las hifas por la captación de hierro libre (32-34). Adicionalmente, se han identificado diferentes genes que
permiten la captación del hierro de las diferentes proteínas del huésped tras
un proceso inflamatorio, dado que en estos procesos disminuyen la
disponibilidad del hierro sérico secundario a la inflamación.Dentro de los
genes implicados en la unión y captación de hierro a través de la ferritina y
la transferrina, entre otros, se encuentra FRE1, FRE2, FET3, FTR1, por lo que
la hiperferritinemia secundaria a la covid-19 no impide la captación del hierro
en los pacientes con infección por mucormicosis, dados los amplios genes para
la unión del hongo y la captación de este mismo para aumentar la producción de
hifas (15,31,35).
Los
corticosteroides, especialmente la dexametasona, se utilizan mucho para tratar
a pacientes graves con covid-19, y su contribución a la patogénesis de la
covid-19 asociada a mucormicosis parece innegable. Los corticosteroides son
potentes inmunosupresores, con una amplia gama de efectos sobre diversos
aspectos de la inmunidad adaptativa e innata. Además, la hiperglucemia inducida
por corticosteroides aumenta aún más el riesgo. Aparte de los efectos de la
hiperglucemia crónica sobre las funciones de los fagocitos y los neutrófilos,
incluso los glucocorticoides a corto plazo pueden precipitar la hiperglucemia,
y se ha demostrado que predisponen a mucormicosis (12,27,36,37).
|
TABLA 1.
RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS DE LABORATORIO DEL PACIENTE |
||
|
Paraclínicos |
Ingreso, día 1 |
Control del día 2 |
|
Hemoglobina |
14,1 g/dl |
10,8 g/dl |
|
Hematocrito |
45,9% |
34,3% |
|
Leucocitos |
45,840/ mm3 |
18,470/ mm3 |
|
Neutrófilos |
42,840103/mm3 (93,47%) |
17,540/mm3 (93,47%) |
|
Linfocitos |
2,370 103/mm3 (1,09%) |
650/ mm3 (3,5%) |
|
Monocitos |
1,630/mm3 (3,57%) |
1,340/mm3 (0,247%) |
|
Eosinófilos |
10/mm3 (0,03%) |
10/ mm3 (0,00%) |
|
Plaquetas |
507000 103/mm3 |
206000 103/ mm3 |
|
BUN |
27 mg/dl |
48 mg/dl |
|
Creatinina
|
1,20 mg/dl |
3,10 mg/dl |
|
Glucosa |
399 mg/dl |
399 mg/dl |
|
Troponina
I |
0,0250 ng/ml (0,012-0,033) |
|
|
Alanino
aminotransferasa |
20 U/l (5,1-55) |
|
|
Aspartato
aminotransferasa |
22 U/l (5-34) |
|
|
Deshidrogenasa
láctica |
425 U/l (125-220) |
|
|
Proteína
C reactiva |
225 mg/dl |
|
|
Bilirrubinas
(T/D/I) |
0,30-0,20-0,10 mg/dl |
|
|
Sodio |
|
141 mEq/L |
|
Cloro |
|
115 mEq/L |
|
Potasio |
|
3,9 mEq/L |
|
Dímero D
por EIA (Enzyme-linked immunosorbent assay) |
0,5 mg/l |
|
|
PT |
13,1 segundos |
14,6 segundos |
|
INR |
1,08 |
1,22 |
|
PTT |
29,4 segundos |
1,23 segundos |
|
Ferritina |
1900 ng/ml (20-250) |
|
El
diagnóstico de esta entidad no es fácil, dado que el hongo se encuentra
presente en el ambiente y este puede contaminar los cultivos generando un falso
positivo. Sin embargo, las hifas en la muestra histopatológica, ya sea BAL,
ACAF o biopsia en relación con el cultivo en pacientes inmunosuprimidos o con
factores de riesgo, permiten acercarnos al diagnóstico. La rápida progresión de
la enfermedad asociada a covid-19 severa limita el tiempo para la espera del
cultivo (27,38). Como se presentó en
nuestro caso, no hubo tiempo, ni las circunstancias permitieron realizar
estudios invasivos, como la endoscopia de vías digestivas pese al sangrado
gastrointestinal que presentó; este último es relevante en el caso, dado que la
mucormicosis gastrointestinal se manifiesta con hemorragia de vías digestivas y
se ha reportado en pacientes con covid-19 (39).
En
la imagen histopatológica típica se aprecian hifas con una dilatación bulbosa
focal y una ramificación irregular no dicotómica; usualmente se aprecian
varias formas mixtas de las hifas, plegadas, rotadas o comprimidas evidentes en
las tinciones de rutina (Figs. 1 y 2) y también en las coloraciones especiales
para hongos Gomory (Figs. 3 y 4). Se aprecia además un marcado angiotropismo
con trombos y necrosis. Entre otras opciones para identificar la mucormicosis
se encuentra la secuenciación de ácidos nucleicos por PCR, la espectrometría de
masas (MALDI-TOF MS); sin embargo, estas estrategias aún son limitadas en
nuestro país (40).
Para
finalizar, se recomienda la anfotericina B liposomal en dosis altas (5
mg/kg/día). Si no se dispone de esta, la indicación es la anfotericina B
deoxicolato (1 mg/kg/día) si la función renal lo permite (7).
Como alternativas están el posaconazol o el isavuconazol cuando hay
refractariedad a la terapia con anfotericina B liposomal; sin embargo, en
diferentes reportes in vitro se ha observado mayor susceptibilidad de la
mucormicosis a isavuconazol en comparación con el posaconazol (41).
Conclusiones
El
diagnóstico temprano de mucormicosis en pacientes con covid-19 constituye un
gran reto para los médicos tratantes, principalmente por los siguientes
motivos: la rapidez con que evoluciona la enfermedad, la dificultad de realizar
procedimientos invasivos en pacientes graves, la limitación en los métodos
diagnósticos y el tiempo que demoran los resultados. También por estos motivos,
probablemente tenemos un subregistro de esta complicación. Dado que es muy
claro que esta complicación se presenta predominantemente en diabéticos, sería
importante establecer en estos pacientes protocolos de manejo que incluyan
procedimientos diagnósticos que permitan excluir la enfermedad.
En
los pacientes fallecidos por covid-19 y cuyo cuadro sugiere sobreinfección
pulmonar se debe evaluar la opción de realizar biopsias dirigidas con las
debidas medidas de bioseguridad que permitan hacer una aproximación diagnóstica
a la real incidencia de mucormicosis en nuestro medio, y a medida que
evolucione la pandemia, retomar la realización de autopsias clínicas.
Agradecimientos
A nuestros pacientes, colegas y toda persona
afectada por esta pandemia. Permitirnos compartir la información es importante
para poder mejorar. A nuestros profesores y familias, quienes nos apoyan y nos
dieron el tiempo para realizar este manuscrito.
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