TIMOMA,
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Y SISTEMA INMUNE
THYMOMA,
PARANEOPLASTIC SYNDROMES AND THE IMMUNE SYSTEM
Natalia Manzano,1 Lucía Fuente,2
Marcelo Zylberman3
1 Especialista en
Medicina Interna, especialista en Inmunología Clínica. Instituto Alexander
Fleming, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
2 Especialista en Hematología. Unidad de
Trasplante Hematopoyético, Instituto Alexander Fleming. Ciudad de Buenos Aires.
3 Profesor adjunto de Medicina Interna por la
UBA. Doctor en Medicina. Fellow del American
College of Physicians. Jefe del
Departamento de Medicina del Instituto Alexander Fleming. Ciudad de Buenos
Aires.
AUTOR PARA CORRESPONDENCIA
Marcelo
Zylberman. Correo electrónico: mzylberman@alexanderfleming.org
Instituto Alexander Fleming. Crámer
1180, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
Los autores manifiestan no poseer conflictos de
intereses.
Resumen
El
timoma es un tumor poco frecuente. Al afectar un órgano central para el sistema
inmune, principalmente implicado en la maduración linfocitaria, puede presentar
como manifestaciones paraneoplásicas múltiples patologías inmunológicas,
algunas de ellas expresadas como enfermedades autoinmunes y otras como
inmunodeficiencias adquiridas, con un espectro de gravedad variable.
Característicamente no presentan asociación temporal con la enfermedad
oncológica, por lo que para detectarlos se requiere alta sospecha clínica.
Presentamos aquí un caso de trombocitopenia amegacariocítica adquirida y un
caso de síndrome de Good en pacientes con timoma.
Palabras clave. Timoma, síndrome
paraneoplásico, autoinmunidad, síndrome de Good, trombocitopenia
amegacariocítica adquirida.
Abstract
Thymoma is a rare
disease. By affecting a central organ for the immune system, mainly involved in
lymphocyte maturation, it can present itself as paraneoplastic manifestations,
some of them expressed as autoimmune diseases or as acquired immunodeficiencies,
with a widely spectrum of severity. Typically, they do not have a temporal
association with oncological status of disease and its detection requires a
high degree of clinical suspicion. We present a case of acquired
amegakaryocytic thrombocytopenia and another with Good syndrome in patients
with thymoma.
Key words. Thymoma, paraneoplastic syndrome, autoimmunity, Good syndrome,
acquired amegakaryocytic thrombocytopenia.
ARK CAICYT: http://www.revistasam.com.ar/index.php/RAM/article/view/693
Introducción
Los
timomas son las neoplasias del mediastino anterior más comunes del adulto. El
sistema de clasificación histopatológica de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) los divide según el origen en: 1) tipo A, de origen cortical (células
epiteliales); 2) tipo B, de origen medular, que conllevan peor pronóstico y
que, a su vez, se subdividen en B1, B2 y B3 en función de la proporción de
linfocitos y de la atipia de las células epiteliales; 3) tipo AB, que presentan
rasgos característicos del tipo A con un componente linfocitario de densidad
variable, y 4) tipo C, caracterizados por la atipia citológica y pérdida de las
características organotípicas, sinónimo de carcinoma tímico. Hasta el 50% de
los timomas tienen más de un patrón histológico (AB) (1).
Entre
un tercio y la mitad de los casos de timomas presentan algún síndrome paraneoplásico
(SPN) como manifestación inicial de la enfermedad, pero los SPN pueden
diagnosticarse concomitante o posteriormente a la resección quirúrgica de la
masa mediastinal. La miastenia gravis es el más frecuente de los SPN, pero
entre el 10% y el 15% de los pacientes tienen otros SPN y del 4% al 7% tienen más de un SPN asociado o no a la
miastenia gravis (2).
Presentamos
dos pacientes que acudieron a nuestra institución con diagnóstico de timoma y
SPN más allá de la miastenia gravis.
Caso clínico 1
Una
mujer de 69 años a la cual en 2017 se le diagnosticó miastenia gravis y timoma
tipo AB; se operó y completó cuatro ciclos de quimioterapia (cisplatino,
adriamicina, ciclofosfamida), bromuro de piridostigmina y dosis bajas de
esteroides. En octubre de 2020 se le diagnosticó aplasia pura de células rojas
en contexto de recaída de la enfermedad; recibió seis cursos de
carboplatino/paclitaxel, interrumpidos por plaquetopenia, que continuaba hasta
el momento de la internación en abril de 2021.
Ingresó
a nuestra institución por neumonía severa por SARS-CoV-2; presentaba
trombocitopenia de 11.000 cél./mm3 (interpretada como secundaria a
la quimioterapia o la infección viral), con recuperación parcial del recuento.
La evolución fue tórpida, con ajustes de tratamiento de la miastenia y mal
manejo de las secreciones. Evolucionó con recuentos de plaquetas menores a
10.000 cél./mm3, sin sangrados mayores. Con
sospecha de púrpura trombocitopénica inmune (PTI) se inició la administración
de dexametasona 40 mg día por cuatro días, sin mejoría. En la punción de médula
ósea se observó ausencia de megacariocitos. La citometría de flujo no presentó
células patológicas y la anatomía patológica informó celularidad del 60%, con
progenie mieloide aumentada e hipoplasia de serie eritroide y megacariocítica.
Se interpretó como trombocitopenia amegacariocítica adquirida; bajo la
administración de ciclosporina 200 mg/12 h y meprednisona 40 mg/día, logró
recuperación del recuento plaquetario a partir del séptimo día de tratamiento.
Actualmente
se encuentra en seguimiento ambulatorio, bajo tratamiento con ciclosporina
(mantiene un rango de 150-200 ng/ml), sin anemia ni trombocitopenia, en
evaluación de una tercera línea de tratamiento oncológico.
Caso clínico 2
Un
hombre de 59 años que consultó en 2019 por anemia sintomática y a quien se le
diagnosticó aplasia pura de células rojas y hallazgo de masa mediastinal
anterosuperior. Con el diagnóstico de timoma, se inició quimioterapia
neoadyuvante con cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida por cuatro ciclos;
luego de ello, se indicó cirugía (que confirmó la histología de timoma AB),
parche de vena cava superior y posteriormente radioterapia mediastinal. En el
momento de la cirugía su dosaje de inmunoglobulinas estaba dentro de los
valores normales.
Se
lo internó seis meses después de la cirugía, con infiltrados intersticiales
bilaterales parcheados de base a vértice. El lavado broncoalveolar revela Pneumocystis
jirovecii y citomegalovirus (con carga viral elevada en plasma), por lo que
se inicia tratamiento con ganciclovir y trimetoprima/sulfametoxazol. Presentó
hipogammaglobulinemia severa (IgG <100 mg/dl, IgM <25 mg/dl e IgA >25
mg/dl) y recuentos de CD 20+ <1 %, linfopenia significativa (CD 4+ de 133
cél./ul y CD 8+ de 150 cél./ul); se diagnosticó síndrome de Good asociado a
timoma.
Actualmente
el paciente se encuentra en seguimiento ambulatorio con reposición mensual de
inmunoglobulina humana y profilaxis secundarias (valganciclovir y
trimetoprima/sulfametoxazol). Se mantuvo el déficit de linfocitos CD4+ y
presentó infecciones recurrentes por Cryptosporidium parvum, sin
evidencia de recaída de la enfermedad.
Discusión
El
timo es un órgano clave para establecer la tolerancia inmunológica central, y
si bien se cree que su función disminuye con la edad, la evidencia actual
sugiere que su actividad se mantiene durante la edad adulta y puede ser
fundamental para la reconstitución inmune.
Los
tumores epiteliales tímicos conducen a una timopoyesis defectuosa por: a) disminución
de la expresión epitelial del regulador autoinmune, enzima encargada de la
presentación antigénica a lo largo de la maduración de los linfocitos T dentro
del timo, y b) disminución del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de
clase II (involucradas en la presentación antigénica al linfocito T) (3). El crecimiento desregulado de células epiteliales tímicas
da lugar a una selección aberrante de células T y complicaciones
autoinmunitarias manifestadas como SPN.
La
arquitectura tímica cumple un papel fundamental en el desarrollo y selección de
las células T. Para producir un repertorio diverso de receptores T CD4 y CD8,
resulta esencial generar células T reguladoras y eliminar las células T
autorreactivas. Durante el desarrollo normal, los progenitores de células T
deben atravesar los diferentes compartimentos tímicos: la unión corticomedular,
la corteza y la médula, para convertirse en linfocitos T maduros. En la corteza
tímica, se someten a una selección positiva, donde los timocitos que no reaccionan
con el MHC de clase II mueren por apoptosis. Las células seleccionadas serán
capaces de reaccionar sólo al antígeno presentado junto con MHC de clase II. A
continuación, se someten a una selección negativa en la médula tímica, que
eliminan los linfocitos que reaccionan en demasía con los autoantígenos (4).
Los
mecanismos de la enfermedad autoinmunitaria en el timoma no están del todo
claros, pero el tema es centro de varias hipótesis: la hipótesis de escape
postula que, debido al entorno tumoral tímico desorganizado, los timocitos no
están sujetos al paso a través de la médula y, por lo tanto, “escapan” de la
selección negativa. La hipótesis genética propone que la timopoyesis anormal es
causada por células neoplásicas que proliferan rápidamente, con propensión a
anomalías genéticas (como expresión alterada de MHC, lo cual disminuye la
señalización del receptor del linfocito T (TCR) dependiente de MHC y la
selección positiva alterada) y consecuentemente hay mayor autorreactividad (4).
Los
timomas presentan un amplio espectro de SPN no estrictamente relacionados con
la evolución de la enfermedad. El timo es altamente susceptible a los factores
disruptivos causados por el desarrollo y crecimiento de los tumores. Las
células T se convierten en células inmunes competentes en el timo, pueden
adoptar un comportamiento autorreactivo y convertirse en el desencadenante de
enfermedades autoinmunes o SPN, que afectan a numerosos órganos y tejidos del
cuerpo humano. Si bien la miastenia gravis es el SPN más prevalente, se han
descripto otros, con afectaciones variadas de la economía: trastornos
neurológicos, cardiovasculares, gastrointestinales, hematológicos,
dermatológicos, endocrinos o sistémicos.
Otra
entidad que se asocia al timoma, pero no con exclusividad, es el síndrome
multiorgánico autoinmune paraneoplásico, condición clínica poco frecuente
caracterizada por fenotipos clínicos heterogéneos que dependen de la activación
de respuestas inmunes humorales y celulares. Clínicamente, estos pacientes se
presentan de manera similar a la enfermedad de injerto contra huésped, y los
blancos más frecuentes son la piel, el tubo digestivo y el hígado (5). Este trastorno está asociado con una profunda alteración de
la tolerancia inmunitaria periférica frente a los autoantígenos humanos.
Revisaremos brevemente los SPN que presentaron nuestros pacientes.
Trombocitopenia amegacariocítica
adquirida
La
trombocitopenia amegacariocítica adquirida es una entidad poco conocida,
descripta por Korn en 1962. Se caracteriza por trombocitopenia marcada con
ausencia selectiva de megacariocitos y precursores mieloides normales en la
biopsia de la médula ósea, con celularidad medular normal o disminuida. El
mecanismo autoinmune que lleva a su desarrollo no está claro: se postula que el
trastorno incluye tanto la inmunidad celular (linfocitos T que inhiben el
linaje de megacariocitos obtenidos de estos pacientes) como la humoral
(presencia de anticuerpos IgG antitrombopoyetina).
En
la mayoría de los casos publicados, la entidad se asocia a la presencia de
aplasia pura de células rojas (resultado del daño mediado por linfocitos T de
las células precursoras o progenitoras eritroides), y puede evolucionar a
anemia aplásica. No se han establecido pautas de tratamiento para esta entidad.
En base al mecanismo de inmunidad propuesto se indican inmunosupresores
(esteroides más ciclosporina, ciclofosfamida, timoglobulina, o en algunos casos
trasplante de medula ósea), y de presentar masa mediastinal en el diagnóstico,
timectomía (6).
La
rápida progresión de la aplasia pura de células rojas y la trombocitopenia
amegacariocítica a anemia aplásica sugiere que los pacientes con
trombocitopenia amegacariocítica pueden tener un curso de la enfermedad más
agresivo que los pacientes con aplasia pura de células rojas asociada a timoma.
Algunos autores la interpretan como un rasgo temprano de anemia aplásica
inminente.
Síndrome de Good
La
asociación entre timoma e inmunodeficiencia fue identificada por primera vez en
1954 por Robert Good, quien describió un caso de timoma e hipogammaglobulinemia
en un adulto; se ve en el 6-11% de los pacientes con timoma (7).
Se desconocen la causa y la patogenia de este trastorno, aunque existe alguna
evidencia de que el defecto básico puede estar en la detención de las células B
pre-B, y la maduración alterada de la médula ósea.
El
síndrome de Good es una causa poco común de inmunodeficiencia combinada de
células B y T en adultos. Las características clínicas son la mayor
susceptibilidad a las infecciones bacterianas por organismos encapsulados,
infecciones víricas y fúngicas oportunistas (8). Las
anomalías inmunológicas más constantes son la hipogammaglobulinemia y el número
bajo o inexistente de células B en sangre periférica, linfopenia CD4+, relación
anormal de células T CD4+/CD8+ y respuestas mitogénicas deficientes de células
T.
La
terapia del síndrome de Good se basa en el tratamiento quirúrgico del timoma y
en aquellos con tumores localmente avanzados, radioterapia y quimioterapia
combinada, aunque no siempre se revierten las anomalías inmunológicas. La
deficiencia de anticuerpos requiere tratamiento de reemplazo con
inmunoglobulina humana, así como profilaxis primarias y secundarias de las
infecciones oportunistas que se considere según el caso.
Conclusión
El
timoma es un tumor poco frecuente y el comportamiento inmunológico es muy
variado. La detección de las patologías asociadas, sean SPN o
inmunodeficiencias y sus apariciones atemporales, requiere alta sospecha
clínica por parte de los médicos tratantes.
La
variedad de trastornos asociados deja en claro el lugar central que ocupa el
timo en el desarrollo y en la actividad del sistema inmune, y puede
desestimarse la hipótesis de que este órgano pierde su actividad al alcanzar la
edad adulta.
Referencias bibliográficas
1. Zhao J, Bhatnagar V, Ding L, et al. A
systematic review of paraneoplastic syndromes associated with thymoma:
Treatment modalities, recurrence, and outcomes in resected cases. J Thorac
Cardiovasc Surg 2020;160:306-14
2. Lippner E, Lewis D, Robinson W, Katsumoto T.
Paraneoplastic and therapy-related immune complications in thymic malignancies.
Curr Treat Options Oncol 2019;20:62-8
3. Jansen A, Van Deuren M, Miller J, et al. Prognosis of
Good syndrome: mortality and morbidity of thymoma associated immunodeficiency
in perspective. Clin Immunol 2016;171:12-7
4. Weksler B, Lu B. Alterations of the immune system in thymic
malignancies. J Thorac Oncol 2014; 9:S137-S142
5. Blum T, Misch D, Kollmeier J, et al. Autoimmune
disorders and paraneoplastic syndromes in thymoma. J Thorac Dis 2020;12:7571-90
6. Gay C, William W (h), Wang S, et al. Thymoma complicated by
acquired amegakaryocytic thrombocytopenia and pure red cell aplasia. J Natl
Compr Canc Netw 2014;12:1505-09
7. Kellerher P, Misbah S. What is Good’s syndrome? Immunological
abnormalities in patients with thymoma. J Clin Pathol 2003;56: 6-12
8. Malphettes M, Gérard L,
Galicier L, et al. Good syndrome: an adult onset immunodeficiency remarkable
for its high incidence of invasive infections and autoimmune complications. Clin Infect Dis 2015;61:9-13